Büyük İskender’in M.Ö 333 yılında İsos yakınlarında kazandığı zafer sonrasında Alexandreia ismi ile kurulmuştur. Alexandreia kurulmadan önce Myriandrus şehrinin kurulu olduğu bölge sahip olduğu coğrafya nedeni ile birçok kez medeniyetlerin işgaline uğramıştır.

Selevkoslar’dan Romalılara, ardından 395 yılında Doğu Roma'ya katılmış ve VII. yüzyıl ortalarında İslam Devleti'nden 1516 yılında Türk-Memlük İmparatorluğu’na geçmiş, 1517’de Yavuz Sultan Selim'in Mısır Seferi sırasında yapılan Mercidabık Savaşı'yla da Osmanlı İmparatorluğu'na katılan İskenderun'a, I. Dünya Savaşında İngilizler ve ardından Fransızlar hâkimiyet kurmuşlardır. 1938 yılına kadar Fransız himayesinde Suriye'nin bir sancağı olarak katılan İskenderun, 5 Temmuz 1939'da Türk Ordusu'nun İskenderun'a girmesiyle, resmen Türkiye'ye katılmıştır.

Şehir merkezine 33 km. uzaklıktaki Arsuz, deniz kıyısında ünlü bir turizm beldesi olarak bilinmektedir. İlçe çevresinde ayrıca doğal plajlar ve yaylalarla çeşitli mesire yerleri bulunmaktadır. Günümüzde İskenderun Türkiye’nin en büyük ilçeleri arasında yer almakta olup, özellikle sanayi, deniz ticareti ve turizm alanında günden güne önem kazanan bir ilçemizdir.